Covid-19

O lidech, o vztazích, o politice, o názorech, o opicích a o ufonech.

Moderátor: Faskal

Odpovědět
Uživatelský avatar
Naoki
Příspěvky: 5466
Registrován: 2. 10. 2006, 21:04

Re: Covid-19

Příspěvek od Naoki »

Faskale, díky moc za detailní rozbor. Po všech těch memech na FB jsem přesně tohle potřeboval slyšet
It is often the case that those who strongly advocate for social causes are driven less by a feeling of compassion towards the poor and weak, but more by a feeling of hate towards the rich and powerful.
Uživatelský avatar
ShadoWWW
Příspěvky: 4575
Registrován: 21. 8. 2007, 11:16
Bydliště: Kostka
Kontaktovat uživatele:

Re: Covid-19

Příspěvek od ShadoWWW »

Vallun:
Téměř všichni Izraelci byli očkováni vakcínou Pfizer/Biontech.
zdroj
Kostka, http://www.d20.cz
- stovky článků (tipy k hraní, recenze, design a teorie, ...) a diskusí, skupinové sekce s rozsáhlou podporou, ...a mnohé další.

Překlady Fate: ONLINE, PDF v grafice; všechny základní knihy, autorské blogy a další; vlastní Star Wars
Překlady Dungeon's & Dragons 5e: ONLINE, PDFka v grafice (všechna pravidla, 10+ kampaní a dobrodružství)
Překlady Shadowrunu: 6. edice v PDF, překlad 5. edice,
Překlady Sawage Worlds: PDF v grafice
Překlad Apocalypse World: ONLINE, PDF v grafice
Uživatelský avatar
Naoki
Příspěvky: 5466
Registrován: 2. 10. 2006, 21:04

Re: Covid-19

Příspěvek od Naoki »

Faskale doplňující dotaz:
Píšeš že pro tělo je velice "resource intensive" si udržet imunitní paměť. Proč tedy pro jiné vakcíny stačí jedna dávka, případně několikaleté rozestupy?
It is often the case that those who strongly advocate for social causes are driven less by a feeling of compassion towards the poor and weak, but more by a feeling of hate towards the rich and powerful.
Uživatelský avatar
Naoki
Příspěvky: 5466
Registrován: 2. 10. 2006, 21:04

Re: Covid-19

Příspěvek od Naoki »

a další:
jaké jsou pro jedince výhody a nevýhody v získání iimunitě proděláním nemoci vs vakcínou?
(pomuni že vakcína snižuje možnost vzniku nové varianty, jde mi o případ mladého zdravého jedince který má velkou šanci nemoc ve zdraví přečkat)
It is often the case that those who strongly advocate for social causes are driven less by a feeling of compassion towards the poor and weak, but more by a feeling of hate towards the rich and powerful.
Uživatelský avatar
Faskal
Moderátor
Příspěvky: 9045
Registrován: 20. 11. 2006, 20:59
Bydliště: Praha

Re: Covid-19

Příspěvek od Faskal »

Naoki,
první otázka je na první pohled jednodušší, tak začnu jí, byť se musím přiznat, že jsem při si při čtení přehledového článku na toto téma* dost doplnil vzdělání.

Náročné je udržovat si imunitní odpověď zapnutou na max, což je potřeba pro bezprostřední odražení nemoci. Jet takhle na max je náročné jak pro celé tělo obecně, tak pro buňky imunitního systému, které eventuálně vyčerpají svou schopnost odpovídat. K vyčerpání buněk imunity, což je hlavně problém T-buněk, může docházet při dlouhodobé (několikatýdenní) kontinuální infekci nebo například při rakovině. Projevy takového vyčerpání jsou, že buňky přestanou být schopné odpovídat na další stimuly. Není to vždy špatně, je to ochranný postup a výhodou může tento proces být například při transplantacích, kde je možné vyčerpat agresivní buňky imunitního systému. Proces je zvratný a například u těch rakovin se zkoumá, jak odebrat z okolí nádoru imunitní buňky, které jsou takhle vyčerpané a utlumené, a znovu je reaktivovat.

Jak jsem psal posledně, vlastností adaptivní imunity je, že má paměť a poté, co odrazí útok, si uschová paměťové buňky, které byly natrénovány v aktivní fázi. Prvotní natrénování imunity je pomalý a náročný proces, reaktivace už je relativně rychlá a nenáročná. Pokud jde o protilátky, při primární odpovědi v lymfatických uzlinách pomalu zrají B-buňky zodpovědné za produkci protilátek, ty natrénované pak odejdou ven a přemění se v krátkověké plazmatické buňky, které vytvoří vysoké hladiny protilátek a brzy chcípnou. To je ta primární, intenzivní odpověď.

Možná to bude chtít obrázek, na jednu stranu je možná zbytečně složitý, na druhou stranu je ilustrativní a na tuhle problematiku se kvůli očkování hodně naráží; výjimky z pravidla řešit nebudu.

Obrázek
V kostní dřeni vznikají B-lymfocyty, které se přesunou do lymfatických uzlin, kde začíná trénink, jejich důležitou charakteristikou je přítomnost B-buněčného receptoru, což je v podstatě protilátka, ale navázaná na povrchu B-lymfocytu. Specializovaný typ dendritických buněk (FDC) sbírá ve svém okolí antigeny a vystavuje je na svém povrchu, pokud se najde nějaký B-lymfocyt, co je schopný vystavený antigen náhodou navázat, sežere jej a paralelně dostane signál k aktivaci a přesunu do jiného místa uzliny.
V uzlině se dále potká s pomocným T-lymfocytem, který prošel podobným tréningem, B-buňka mu vystaví antigen, který sežrala, a pokud jej T-lymfocyt rozpozná svým T-buněčným receptorem (obdoba B-buněčného receptoru), dá B-lymfocytu signál k množení a aktivaci.
Výsledkem jsou aktivované B-buňky, které mohou mít více osudů, především mohou vyputovat do krve a vytvořit krátkověké plazmatické buňky produkující spoustu (nekvalitních) protilátek, nebo v uzlině zůstat. Ve fázi jedna se nejde na kvalitu, ale na kvantitu a využije se většina B-buněk, které jsou schopné aspoň něco dělat (tohle bude důležité pro odpověď na druhou otázku). Pokud na konci této fáze cítí imunitní buňky stres, dostanou signál, aby některé z nich vyputovaly ven coby krátkověké plazmatické buňky, jinak zůstanou v uzlině.

Pokud zánět trvá dost dlouho, je dost silný nebo se opakuje, B-buňky se začnou množit v rámci sekundární odpovědi a během toho mutovat svůj gen pro protilátku, přičemž tito mutovaní potomci si celé první kolo projedou znovu a bojují o pozornost pomocných T-lymfocytů; ty, které lépe váží antigen, získají silnější pokyny k množení, čímž se postupně vylepšuje rozpoznání antigenu a dochází ke zrání imunitní odpovědi a tvorbě silnějších protilátek. Výsledkem jsou dlouhověké plazmatické buňky, které vycestují ven, zalezou si do kostní dřeně a tam sedí dlouhá desetiletí a průběžně vytváří protilátky. Část B-buněk pak zůstává v uzlinách a jsou připraveny se přetrénovat, případně se změnit na plazmatické buňky.

Dívám se na mechanistické detaily, je fascinující, že kvalita vazby B-buněčného receptoru (~protilátky) se pozná tak, že B-buněčný receptor naváže antigen vystavený na FDC a fyzicky za něj zatáhne. Čím líp jej drží, tím efektivněji jej utrhne z druhé buňky.

Vzniklá imunita tedy vytváří dvě linie dlouhodobé obrany. Jednak v podobě určité hladiny protilátek udržovaných plazmatickými buňkami, které jsou schopny odrazit původní virus a do jisté míry i varianty virů částečně obcházejících imunitu. Pokud hladina protilátek poklesne příliš, nebo pokud se objeví dostatečně odlišný vir, paměťové B-buňky, které nebyly tak striktně vybrané na původní variantu, představují předpřipravenou baterii variant protilátek. Zde je zajímavý paradox, silná protilátková odpověď na původní varianty nemusí znamenat silnou odpověď vůči novým variantám. Je tomu tak proto, že se imunitní odpověď může zaseknout ve vyšlapaných kolejích a necítí potřebu trénovat odlišné B-buňky. Už před nějakou dobou se nicméně začaly objevovat zprávy o tom, že imunita proti kovidu se vytváří velmi široká, takže to zřejmě nebude problém současné pandemie, je to ale pozorováno například u chřipky, kde silná imunita proti jednomu kmenu může značit nižší schopnost se bránit jiným kmenům.

Jednou z dlouhodobých výzev vakcinačních snah je vývoj vakcín, kterým stačí podání jen jedné dávky**. Obecně vzato menší množství dávek je potřeba v případě živých oslabených vakcín, i když je možné, že až nerozpoznaná infekce později po vakcinaci zajistí dlouhodobou ochranu. Existuje ovšem tendence oslabené vakcíny opouštět, protože mohou být pro některé skupiny, například imunokompromitované jedince, nebezpečné. Modernější vakcíny jsou bezpečnější, typicky ale vyžadují větší počet dávek, aby byly plně aktivní.

Snahy o vývoj jednodávkových vakcín nejsou moc úspěšné, byť do budoucna existuje několik slibných cest, jak toho dosáhnout. Mezi přístupy je využití viru-podobných částic, které vnesou více kopií antigenu najednou (vakcína od Novavax), snahy aktivovat vrozenou imunitu (lepší adjuvans), využití virových koster simulujících virovou infekci (Astra, Sputnik, J&J), postupné uvolňování antigenu nebo například RNA vakcíny (Pfizer, Moderna). Nic však doposud není dostatečně prozkoumáno pro potřeby výroby jednodávkových vakcín. No, tohle review bylo nakonec dost nudné.

Abych to shrnul bez techničtějších detailů a zasadil do kontextu, imunitní odpověď má dvě fáze: pracnou a pomalou trénovací a dlouhodobou udržovací. V udržovací fázi se tvoří jisté množství protilátek, které může stačit při opakovaném vystavení nemoci. Pokud nestačí, protože je jí moc málo nebo není dost dobrá, paměťové buňky vstoupí do režimu přetrénování. V případě jednodávkových vakcín se vytvoří dostatečné množství paměťových buněk tvořící protilátky (nebo T-buněčné imunity), že to stačí, většinou je ale potřeba více dávek. Obzvláště je tomu potřeba u agresivních patogenů, které jsou schopny se namnožit dříve, než se imunita reaktivuje, tedy během několika málo dní, u patogenů, které mutují a tím snižují efektivní sílu imunity, patogenů, co se dokáží imunitě nějakým způsobem vyhnout a podobně. Ještě je vhodné takhle ke konci zmínit terminologii, vakcína může mít více dávek na vytvoření imunity a paměťových buněk (priming) a/nebo může vyžadovat po letech dávku posílení imunity (booster), která zajistí novou tvorbu paměťových buněk ze skomírající populace existujících. Pochopitelně je rozdíl mezi vícekrokým primingem a boosterm dost umělý.

Dlouhodobá ochrana protilátkami je zajištěna dlouhověkými buňkami, které protilátky kontinuálně produkují po desítky let. Zároveň se uchovávají buňky, nedokončily celý vývoj, ale jsou připravené se do něj vrátit. Zde je trochu problém v tom, že při extrémně účinné imunitní odpovědi se sice vytvoří silná ochrana, pokud se ale tělo znovu potká s něčím dostatečně odlišným, má problém, protože se "zasekne" v původní variantě, která už ale není účinná. Obecně platí, že děti mají tendenci dělat imunitní odpověď spíše širokou a pružnou, což může souviset s tím, že mají ještě velmi účinnou vrozenou imunitu, která je schopna většinu nemocí porazit sama bez předchozího tréninku a protilátky nejsou schopny se dotrénovat do "přetrénované" podoby a adaptivní imunita slouží spíše k dočištění infekce. Starší lidé s méně účinnou vrozenou imunitou bývají více závislí na vytažení těžkých děl adaptivní imunity, na druhou stranu mají po dlouhém životě databázi paměťových buněk, které mohou mít nějaké užitečné protilátky. A vyloženě staří lidé mají už imunitní systém natolik zestárlý, že jednak ztratil podstatnou část paměťových buněk, jednak neochotně trénuje nové imunitní buňky, takže potřebují často více dávek vakcíny pro vybudování obdobné vakcíny.

U počtu dávek vakcíny narážíme na to, že se jedná o otázku populace. Někdo zareaguje líp a někdo hůř a chceme mít rozumnou úroveň jistoty, že dostatečné množství lidí si požadovanou imunitu vytvořilo. Dřívější vystavení nemoci, případně očkování, zajistí v průměru jistou úroveň ochrany, která trvá v průměru jistou dobu. V principu je možné určit, jestli člověk bude potřebovat posilovací dávku vakcíny nebo ne, ať už měřením protilátek, nebo odběrem buněk z krve/kostní dřeně a jejich vystavení antigenu, jedná se ale vesměs o drahé a pracné metody. I když... měření protilátek už raketová věda není a začíná být ve zvládnutelné cenové relaci, nicméně samotné měření hladiny protilátek nemusí být relevantní k tomu, jak jsou efektivní (neutralizační schopnost), jestli je dost paměťových buněk, které je budou do budoucna udržovat a jestli jsou vůbec ty tou složkou imunity, kterou máme sledovat.

Obě review se výhradně zaměřuje na B-lymfocyty a tím pádem na protilátky, podobná paměť se ale vytváří i u T-buněčné imunity. O T-buněčné odpovědi se pořád zdaleka tolik neví, má dvě hlavní adaptivní větve, cytotoxickou a pomocnou. Cytotoxická větev využívá T-buněčný receptor (v podstatě protilátka na membráně), který rozpoznává cíl, načež se T-lymfocyt pokusí cíl zabít. Pomocná větev má také T-buněčný receptor a slouží jako trenér B-buněk, a hlídá tak, že T- i B-lymfocyt rozeznává stejný cíl.

* https://www.nature.com/articles/s41577-019-0244-2
** https://www.nature.com/articles/s41541-020-00238-8

tl;dr
Náročné je imunitu vybudovat, k tomu slouží velké množství krátkověkých buněk, které vytvoří hromadu protilátek. Když infekce odezní, tyto buňky pochcípají, přestanou se obnovovat a protilátky se postupně degradují. Paralelně se ale vytvoří i relativně malá podskupina buněk, které produkují protilátky kontinuálně, a to klidně i po celý život. Pro řadu infekcí stačí tato malá hladina, pokud nemoc přesto propukne, je držena na uzdě existujícími protilátkami a předtrénovaná skupina paměťových buněk dokončí výcvik proti nové infekci, která už může být částečně odlišná od původní. Dotrénování je podstatně rychlejší než primární odpověď a velmi rychle dokáže dohnat původní stavy protilátek, ale nějakou dobu to trvá, obzvlášť, pokud je potřeba přetrénovat na trochu jiný cíl, což může být u agresivních nemocí u citlivých jedinců pořád příliš dlouho.

Jednodávkové vakcíny jsou jednoduše lepší v tom, aby vytvořily dostatečnou imunitu napoprvé, ale většinou je to za tu cenu, že tyto vakcíny jsou výrazně nebezpečnější, typicky tím, že obsahují stále živý virus. Existuje řada slibných postupů pro tvorbu účinnějších vakcín, které budou stále ještě bezpečné, ale budou vyžadovat další výzkum.
... ano, chtěl jsem zničit svět. Ale ne takhle.
Staré zápisy z her, aktuálně: Tannhäuserova brána - Claudius II, Karak - Erbald.
Uživatelský avatar
Faskal
Moderátor
Příspěvky: 9045
Registrován: 20. 11. 2006, 20:59
Bydliště: Praha

Re: Covid-19

Příspěvek od Faskal »

Naoki píše: 9. 9. 2021, 02:08 a další:
jaké jsou pro jedince výhody a nevýhody v získání iimunitě proděláním nemoci vs vakcínou?
(pomuni že vakcína snižuje možnost vzniku nové varianty, jde mi o případ mladého zdravého jedince který má velkou šanci nemoc ve zdraví přečkat)
Na výhody a nevýhody se dá dívat z více úhlů. Nejužitečnější je riziko vakcíny/nemoci vs ochrana před následnou nemocí.

Nejdříve Covid. Jeho infection fatality rate (šance zemřít po infekci) je následující*:
Obrázek
"The estimated age-specific IFR is very low for children and younger adults (e.g., 0.002% at age 10 and 0.01% at age 25) but increases progressively to 0.4% at age 55, 1.4% at age 65, 4.6% at age 75, and 15% at age 85."
Jedná se o předdeltová data, delta je pro neočkované podstatně horší. Pro srovnávání s vakcínami dodám, že vedlejší účinky vakcín neznamenají až na extrémně vzácné výjimky úmrtí.

Vakcíny jsou neuvěřitelně dlouho známý způsob ochrany. Rizika, které nesou, je možné rozdělit do dvou hlavních kategorií, jednak riziko pomocných látek, jednak toho, co cíleně pro imunitu vnáší.
V případě pomocných komponent vakcíny hrozí jako hlavní riziko vznik alergické reakce. Imunitní systém je vrtošivý a dokáže zaútočit na kde co, a nejde to moc předvídat, byť je to většinou problém lidí s alergiemi i na jiné věci. Kvůli tomu se musí aspoň čtvrt hodiny sedět na očkovacím místě, protože se jedná o velmi dobře léčitelný stav, který ale bez odborné pomoci může být velmi závažný až smrtelný.

Důležitou komponentou vakcíny je adjuvans, které může být dedikované (např. soli hliníku) nebo může být součástí působení vakcíny (mRNA vakcíny, oslabené vakcíny, ...). Jeho účel je vydráždit imunitu, aby vnesený cíl vnímala jako hrozbu. Jedná se ale o kontrolované působení, které je na rozdíl od samotných nemocí slabé a lokalizované. Různá adjuvans (ten hliník) nebo konzervační látky (thiomersal) mají mezi lidmi špatné jméno, ale vědecké studie jejich škodlivost při zkoumání očkovaných nevykazují.

Z protikovidové očkovací praxe je tohle případ krevních sraženin, které provází Astru, J&J a pravděpodobně Sputnik, byť to jsem nikde nezaznamenal (může souviset s tím, že jsem to nehledal). Zdá se, že příčina tohoto problému byla nalezena.**
Problém je následující: lidská imunita se učí neútočit proti vlastním strukturám. To jí jde poměrně dobře a pokud je vůči něčemu agresivní, kontrolní pochody ji zpátky uklidní. Někdy je to ale těžké, příkladem je, když se na protein naváže něco neobvyklého a imunita si na to nemohla předtím zvyknout. V případě těchto dvou vakcín se velmi vzácně stává, že adenovirová kostra, která slouží jako nosič pro vakcínu, se naváže na srážlivý faktor v krvi, načež na tento komplex zaútočí imunitní systém. Něco velmi podobného se vzácně děje u některých lidí léčených heparinem, který se naváže na stejný faktor a imunita vyšiluje úplně stejně. Předpokládá se, že riziko je vyšší, pokud je vakcína podaná nesprávně a místo do svalu se vpíchne do krevního oběhu, AstraZeneca má také vyšší riziko než J&J.
Podle článku je riziko pro mladé sice menší po očkování než u infekce covidem, ale velká část zemí přenechala očkování Astrou starším lidem:
"Based on currently available data, the risk of serious harm because of the vaccine for people age 20 to 29 in the United Kingdom is about 1.1 in 100,000, says David Spiegelhalter, a statistician at the University of Cambridge. Their risk of being admitted to intensive care because of COVID-19 in the next 16 weeks ranges from 0.8 in 100,000 to about 6.9 in 100,000, depending on their risk of exposure to the virus."
Pokud tohle srovnáte s IFR nahoře, tak je vidět porovnání, které je nutné při prevenci udělat: IFR (10 na 100 000) počítá, že tomu byl člověk vystaven, tahle čísla berou v úvahu šanci, jestli se člověk s virem během zkoumaného obdoví počká. Pokud si člověk chce vybudovat přirozenou imunitu cílenou infekcí, musí hledět na IFR. Pokud se člověk snaží viru vyhnout obdobně jako zbytek populace, platí to nižší riziko (0,8 až 6,9 na 100 000). Covid mimochodem sám o sobě zvyšuje riziko trombóz, byť jiným mechanismem, to se ale špatně preparuje z celkové spouště, kterou v těle dělá, a asi má smysl se pro kalkulaci rizika dívat na celkové riziko úmrtí/hospitalizace. Každopádně, velká část světa opustila od očkování mladých lidí Astrou. Pro srovnání, incidence trombóz je v běžné populaci poměrně vysoká: "Venous thrombosis is a disease of aging, with a low rate of about 1 per 10,000 annually before the fourth decade of life, rising rapidly after age 45 years, and approaching 5–6 per 1000 annually by age 80"

Vakcíny mají často tendenci vyvolávat podobné symptomy jako nemoc, před kterou mají chránit, ale pochopitelně je cíl, aby byly podstatně bezpečnější. Na tento problém naráží mRNA vakcíny, byť se neví, jakým přesně mechanismem. Po očkování Pfizerem a Modernou byly pozorovány záněty srdečního svalu u mladých lidí a osrdečníku u starších, ve většině případů měly mírný průběh. Incidence těchto případů byla podle wikipedie několik desítek na milion. Dle článku*** z Ameriky, kde proočkovali dva miliony, měli z nějakého důvodu případů výrazně víc, a to několik stovek na milion, nezemřel jim z nich na to ale nikdo (jiní nějaká úmrtí pozorovali). Podle preprintu† mají mladí muži v případě infekce covidem riziko 450 na milion, že se u nich vyvine tento syndrom, dle dat z tohoto preprintu je riziko při covidu podstatně vyšší než při vakcinaci. U jiných věkových skupin je toto riziko po vakcinaci výrazně menší a je nutné dodat, že zatímco u vakcín další život ohrožující vedlejší účinky popsané nebyly, pro Covid je to jenom jeden symptom z mnoha. Ještě se dívám na editorial††, který rizika mRNA vakcín shrnuje a riziko alergické reakce je kolem 5 na milion. Každopádně, riziko zánětů srdečního svalu je relativně běžné v případě viróz a zánět srdečního svalu má v populaci incidenci 10-20 na 100 000, většinou to dle článku mívá mírný průběh. Zaznamenal jsem článek, podle kterého atleti po Covidu (někdy i po bezpříznakovém) měli poměrně často známky zánětu srdce; tohle bude holt záhada do budoucna.

Na srovnání účinnosti vakcíny a prodělané nemoci popravdě nejsou moc data. Citoval jsem tady kdysi studie, podle kterých dává očkování kvalitnějšími vakcínami (mRNA a Novavax) vyšší hladiny neutralizačních protilátek i ochrany před hospitalizací. Internetem nicméně koluje bohatě citovaný izraelský (stále ještě) preprint†††, podle kterého prodělání nemoci poskytuje mnohem lepší ochranu proti hospitalizaci. Co se tak dívám na komentáře vědecké komunity, tak jsou proti tomu nějaké námitky; bude to chtít počkat na dokončení peer-review a ideálně na další studie.

Pokud jde o ochranu před těžkými průběhy, očkování má teoreticky navrch, protože je schopné vyvolat silnou protilátkovou i buněčnou odpověď v kontrolovaných podmínkách. Výhoda prodělání nemoci ovšem je, že vytvoří robustnější imunitu včetně imunity na sliznici a předpokládám, že i specializovanou imunitu v plicích, o které nic nevím. To znamená, že prodělání nemoci je schopné chránit i před infekcí samotnou, protože vytváří i specializované nástroje na ochranu sliznic (například protilátky typu IgA). Rychle se dívám do literatury a očkování mRNA také vytváří jisté hladiny IgA a je tak schopné také chránit sliznice, ale poměrně rychle padají; tohle bude zajímavá otázka do budoucna.

Problém přirozené infekce je v tom, že se imunitní odpověď na ni značně liší člověk od člověka. Pokud vrozený imunitní systém odrazí nemoc příliš rychle a efektivně, nestihne se pomalejší adaptivní imunita efektivně natrénovat; přitom se může stát, že při příštím setkání nebude vrozená imunita zrovna v takové kondici. Ukazuje se, že absolutně nejkvalitnější imunita, ať už z pohledu síly nebo šířky, vzniká tehdy, pokud člověk prodělal Covid a následně byl přeočkovaný. Imunita je natolik robustní, že efektivně neutralizuje i hodně evolučně vzdálený SARS a MERS, což znamená, že Covid pravděpodobně nedokáže zmutovat natolik, aby unikl takové imunitě. Nezaznamenal jsem, jak to vypadá s imunitou, když je někdo nejdřív očkovaný, a pak přesto onemocní. Došly příčetné značky k poznámce pod čarou, tak netechnický článek je tady: https://www.science.org/doi/full/10.112 ... ce.abj2258

A samozřejmě, snahu získat imunitu proděláním nemoci provází jednak značné riziko pro člověka, i když je mladý a zdravý, jednak neoddiskutovatelné šíření viru do okolí, jednak příležitost pro vir mutovat. Ano, očkování zvyšuje selekční tlak na vir, aby při infekci očkovaného mutoval a obcházel imunitu, ale to samé dělá opakovaná infekce toho, kdo covid prodělal.

* https://link.springer.com/article/10.10 ... 20-00698-1
** https://www.science.org/news/2021/04/ha ... er-becomes netechnický text ze Science
*** https://jamanetwork.com/journals/jama/f ... le/2782900
https://www.medrxiv.org/content/10.1101 ... 21260998v1
†† https://jamanetwork.com/journals/jama/a ... ct/2784017
††† https://www.medrxiv.org/content/10.1101 ... ticle-info

tl;dr
Očkování je podstatně bezpečnější než prodělání nemoci. Existují rizikové kombinace vakcína:očkovaný, především AstraZeneca a J&J pro mladé ženy kvůli riziku vzniku trombóz; a mRNA vakcín, mladých mužů a zánětů srdečního svalu nebo osrdečníku. U trombóz se odhadují jednotky případů na sto tisíc, u zánětů srdce podobně, byť jedna americká studie udává o něco vyšší hodnoty, ta ale nenašla žádné případy úmrtí, tak asi měla hodně volná kritéria; zánět srdečního svalu zní strašidelně, ale je to relativně častý jev při virové infekci a pokud se nepřidruží jiné komplikace, tak se dá dobře léčit. V obou případech má navíc covid schopnost vyvolávat stejný problém také, a to podstatně častěji a s horším průběhem, nehledě k tomu, že Covid vyvolává i jiné komplikace než tyhle dvě. I pro tyto skupiny očkování poskytuje podstatnou ochranu, šance na úmrtí při předdeltové variantě u nich je někde kolem 1:10 000 (číslo pro 25 let), delta je o něco horší.

Očkování a prodělání nemoci pravděpodobně zajišťuje srovnatelnou ochranu před hospitalizací a smrtí, byť se teď hodně diskutuje jeden preprint, který ukazuje silnější ochranu po prodělání přirozené nemoci. Přijde mi lehce podezřelý a čekám na výsledky peer-review. Prodělání nemoci velmi pravděpodobně poskytuje podstatně lepší ochranu před infekcí covidem. Nejlepší možnou ochranu pravděpodobně poskytuje prodělání nemoci a následné očkování.
... ano, chtěl jsem zničit svět. Ale ne takhle.
Staré zápisy z her, aktuálně: Tannhäuserova brána - Claudius II, Karak - Erbald.
Sosacek
Příspěvky: 25732
Registrován: 14. 7. 2004, 19:30

Re: Covid-19

Příspěvek od Sosacek »

Ten preprint co zminujes uz koluje internety mezi "intelektualnimi antivaxxery" jako dukaz nefunkcnosti vakcin.

Hadal bych nejakou formu pokrocileho vzorkovani.
But nobody came.
Uživatelský avatar
Eleshar_Vermillion
černá eminence
Příspěvky: 18505
Registrován: 18. 6. 2003, 21:31
Bydliště: Praha

Re: Covid-19

Příspěvek od Eleshar_Vermillion »

Faskal píše: 16. 9. 2021, 23:20Pro srovnávání s vakcínami dodám, že vedlejší účinky vakcín neznamenají až na extrémně vzácné výjimky úmrtí.
Civilisovaný svět má kolem 600 milionů očkovaných. Z médií si vybavuju myslím pouze jedno doložené úmrtí přímo v důsledku očkování. Pokud bychom to dejme tomu 100x podceňovali, tak při naočkování celého světa mluvíme o nějakých max. 1500 úmrtích.
Z protikovidové očkovací praxe je tohle případ krevních sraženin, které provází Astru, J&J a pravděpodobně Sputnik, byť to jsem nikde nezaznamenal (může souviset s tím, že jsem to nehledal).
Možná taky proto, že tam, kde se Sputnikem očkuje, tyhle věci moc přiznávat nebudou, a tam, kde by je hlásili, se jím moc neočkuje...

Každopádně, velká část světa opustila od očkování mladých lidí Astrou.
Vyrozuměl jsem, že jeden z důvodů byl, že u starších lidí je sice ve skutečnosti riziko trombóz dost vyšší, ale zase je mnohem vyšší pravděpodobnost, že kontraindikace už u nich byla v průběhu života identifikována, takže se to prostě dá snáze cílit.
Ukazuje se, že absolutně nejkvalitnější imunita, ať už z pohledu síly nebo šířky, vzniká tehdy, pokud člověk prodělal Covid a následně byl přeočkovaný.
Well, duh...
Ano, očkování zvyšuje selekční tlak na vir, aby při infekci očkovaného mutoval a obcházel imunitu, ale to samé dělá opakovaná infekce toho, kdo covid prodělal.
Nemám komentář, jen vypichuju, tohle je důležitý argument.
Sosacek píše: 17. 9. 2021, 00:21Ten preprint co zminujes uz koluje internety mezi "intelektualnimi antivaxxery" jako dukaz nefunkcnosti vakcin.
Tj. šíří ho ruská propaganda?
Ne croyez pas que les antisémites se méprennent tout à fait sur l'absurdité de ses réponses. Ils savent que leurs discours sont légers, contestables ; mais ils s'en amusent, c'est leur adversaire qui a le devoir d'user sérieusement des mots puisqu'il croit aux mots ; eux, ils ont le droit de jouer. Ils aiment même à jouer avec le discours car, en donnant des raisons bouffonnes, ils jettent le discrédit sur le sérieux de leur interlocuteur ; ils sont de mauvaise foi avec délices, car il s'agit pour eux, non pas de persuader par de bons arguments, mais d'intimider ou de désorienter. Si vous les pressez trop vivement, ils se ferment, ils vous signifient d'un mot superbe que le temps d'argumenter est passé.
Sosacek
Příspěvky: 25732
Registrován: 14. 7. 2004, 19:30

Re: Covid-19

Příspěvek od Sosacek »

Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study

https://www.merck.com/news/merck-and-ri ... r-moderat/
But nobody came.
Uživatelský avatar
Jiron
Rytíř
Příspěvky: 2321
Registrován: 16. 10. 2004, 16:34

Re: Covid-19

Příspěvek od Jiron »

Sosacek píše: 1. 10. 2021, 13:38 Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study

https://www.merck.com/news/merck-and-ri ... r-moderat/
Dobrá práce!
Jeden moudrý muž kdysi řekl: "To, ze mas na něco právo, neznamená ze nejsi č***k, když to uděláš."
Sosacek
Příspěvky: 25732
Registrován: 14. 7. 2004, 19:30

Re: Covid-19

Příspěvek od Sosacek »

Ten mechanismus fungovani je hodne cool, ale radsi necham Faskala ho vysvetlit.
But nobody came.
Sosacek
Příspěvky: 25732
Registrován: 14. 7. 2004, 19:30

Re: Covid-19

Příspěvek od Sosacek »

Jen okopírovali vyzkoušený Ivermektin, který stojí pár korun, a budou to prodávat za tisíce.
Ale ovčanům to vadit nebude, protože jsou zrovna na pastvě!
Bééé, béééé!
Merck, výrobce originálního Ivermectinu, nejprve jasně prohlásil, že užívat jej na COVID je nesprávně a nebezpečné. Dnes jako první (zcela náhodou) ukončil testování zcela nového, a originálního (!) léku. Je to prosté. Patent na výrobu Ivermectinu již prošel a může ho vyrábět kdo to zvládne. Takže je potřeba patentovat nový lék a pak kasírovat.
Dobrý. Sice o dost méně účinný než Ivermectin, ale za to bude určitě dražší. A mám trochu obavu zda lék, který je v těle schopen měnit genetickou informaci viru nebude ovlivňovat geny i tam, kde by neměl.
Vyhynuti lidstva nemuze prijit dost brzo.
But nobody came.
Uživatelský avatar
Eleshar_Vermillion
černá eminence
Příspěvky: 18505
Registrován: 18. 6. 2003, 21:31
Bydliště: Praha

Re: Covid-19

Příspěvek od Eleshar_Vermillion »

Jsem četl, že americký zdravotní systém navzdory všem očekáváním odolává úspěšně kolapsu, protože lidé s covidem v nemocnicích stíhají ntolik rychle umírat, že se uvolňuje dost kapacit pro další pacoše.
Ne croyez pas que les antisémites se méprennent tout à fait sur l'absurdité de ses réponses. Ils savent que leurs discours sont légers, contestables ; mais ils s'en amusent, c'est leur adversaire qui a le devoir d'user sérieusement des mots puisqu'il croit aux mots ; eux, ils ont le droit de jouer. Ils aiment même à jouer avec le discours car, en donnant des raisons bouffonnes, ils jettent le discrédit sur le sérieux de leur interlocuteur ; ils sont de mauvaise foi avec délices, car il s'agit pour eux, non pas de persuader par de bons arguments, mais d'intimider ou de désorienter. Si vous les pressez trop vivement, ils se ferment, ils vous signifient d'un mot superbe que le temps d'argumenter est passé.
Uživatelský avatar
Faskal
Moderátor
Příspěvky: 9045
Registrován: 20. 11. 2006, 20:59
Bydliště: Praha

Re: Covid-19

Příspěvek od Faskal »

Molnupiravir je slibný lék pro léčbu Covidu, původně vyvinutý na léčbu chřipky a nyní testovaný Merckem. Má slibné mezivýsledky, snižuje riziko hospitalizace a smrti o cca 50 % a podle výrobce má dobrý profil bezpečnosti.

Jedná se o analog nukleosidů, podobně jako zde dříve diskutovaný remdesivir a favipiravir. Analogy nukleotidů/nukleosidů jsou chemicky příbuzné stavebním kamenům RNA. Pokud při své replikaci SARS-CoV-2 inkorporuje remdesivir, replikace je schopná přidat ještě dva nukleotidy, ale třetí už nemůže. Díky opravné aktivitě je SARS-CoV-2 schopný některé chyby opravovat, tento mechanismus ale opravuje pozici -1 a na -3 už nedosáhne, což vede k ukončení syntézy vlákna. Favipiravir je virem inkorporován a pokud k tomu dojde, virus není schopen efektivně pokračovat v syntéze (mechanismus jsem nenašel, zřejmě ještě není znám) a syntéza vlákna se ukončí.

Obrázek
Takhle lék vypadá (wiki), v této podobě ale není bioaktivní.

Obrázek
Vlevo je látka N-hydroxycytidin (NHC), na kterou se lék metabolizuje a koluje v těle, vpravo finální bioaktivní forma, na kterou se přemění uvnitř buňky* a která interaguje s virovou polymerázou. NHC je při syntéze inkorporováno do genomu a nepřeruší syntézu vlákna. Problém je, že NHC vyvolává ve viru mutace. Přirozeně spolu ve virovém genomu během syntézy páruje A<=>U a C<=>G. NHC se při syntéze vkládá primárně namísto C a minoritně namísto U, což ale možná není biologicky relevantní. Pokud se tohle stane, virus má problém, pokud je vlákno obsahující NHC použito k syntéze dalšího virového genomu, protože NHC přepíná do dvou podob, v jednom vypadá jako C a jiné jako U, takže je schopen způsobit mutaci. Lék tím pádem zavádí do genomu viru příliš mnoho mutací, což je pro virus smrtící, říká se tomu letální mutageneze. SARS-CoV-2 mutuje v porovnání s jinými viry pomalu, je to ale z nouze ctnost. Tento virus má extrémně velký genom, který je problém udržet v relativně bezchybném stavu, proto má vyvinutou reparační aparaturu, ta ale neumí opravovat ten typ chyby, kterou vnáší NHC.

Zásadní výhoda Molnupiraviru je, že může být podáván ústy, což například u remdesiviru nejde. Merck tvrdí, že pokud bude schválen, Molnupiravir může být první orální antivirotikum proti Covidu, už ale cudně zamlčují, že třeba ten favipiravir je také možno podávat ústně. V některých studiích to vypadalo, že favipiravir zabraňuje úmrtí až v 30 %, nebylo to ale statisticky signifikantní a favipiravir lék nakonec propadl v metaanalýzách. Tento lék od Mercku vypadá velmi slibně, ale také je to mezivýsledek jedné ne zas tak velké studie zatím prezentované jako tisková zpráva, jestli se správně dívám.
O mechanismu účinku relativně netechnicky reportovali v novinkách na nature**

Existují obavy***, že by tento lék mohl být toxický i pro lidské buňky, protože z ribonukleosidů se vytváří deoxyribonukleosidy využívané pro syntézu DNA. Podle tohoto článku Molnupiravir skutečně efektivně blokuje replikaci viru, asi stokrát lépe než favipiravir a ribavirin, další obdobná látka, ale na rozdíl od nich také vyvolával mutaci v kontrolním buněčném genu. Studie uzavírá, že tento lék je velmi slibný, ale bude potřeba sledovat jeho potenciální dlouhodobý genotoxický efekt. Je trochu nefér, že už nedodávají, že nežádoucí účinky má kde co, třeba zmiňovaný remdesivir do jisté míry inhibuje mitochondriální polymerázu, která je z evolučního pohledu bakteriálního původu a jako taková méně vybíravá než ta "naše". Někde jsem tuším zaznamenal report, že Molnupiravir by tento efekt na mitochondrie (na translaci v nich) mohl mít také, ale už se mi to nechce hledat.

Zajímavé je, že se proti této studii výzkumníci z Mercku ohradili v instituci dopisů editorovi†. Dopisy editorovi čtu strašně rád, jednak proto, že neznám lepší místo, kde se diskutuje správný design experimentů, jednak to vždycky bývá drama. Lidi z Mercku tvrdí, že sami udělali mnohem více vyčerpávající testy, prostě: " In contrast, we have conducted a more comprehensive series of in vitro and in vivo genotoxicity studies which, based on the totality of the data, demonstrate a low risk for genotoxicity with MOV in clinical use." Tvrdí tam, že jakkoli je známo, že v in-vitro podmínkách dokáže NHC vyvolávat mutace genomu, při studiích v živých organismech to pozorováno nebylo a že studie ve zkumavce je nutné doplnit reálnými studiemi na živých bytostech; studovali hlodavce. Ohrazují se, že NHC nevylává chromozomální aberace (jako, tohle není ten typ mutace, který hrozí a na který protistrana poukazuje). Dále upozorňují, že testy, které provedla protistrana, jsou nestandardní. Konkrétně:
- trápili buňky 32 dní namísto standardních 3-6 hodin v podobných testech a chybí jim kontroly
- o NHC o jisté koncentraci je známo, že zabíjí buňky, původní autoři našli genotoxický efekt při třetině této dávky, už ale nekontrovali, jestli jim také nechcípají buňky
- ukazují mutované buňky, ale už ne jejich frekvenci, což je relevantní pro kliniku
- autoři nevysvětlují, proč použili koncentraci, kterou použili, a neuvádí původ a kvalitu testované látky
Shrnují, že je nezbytné hledat léky proti Covid-19, jejich studie ukazují bezpečnost a účinnost vhodnou pro pokračování dalších studií.

Původní autoři se ohradili zpět††. Děkují komentátorům a tvrdí, že svou práci vnímají jako potvrzení, že genotoxický efekt je u takové látky očekávatelný a je možné jej za určitých podmínek pozorovat, ptají se nakolik je klinicky relevantní. Tvrdí, že to, že komentátoři efekt nepozorovali, může odrážet citlivost používaného testu. Ohrazují se:
- 32 dnů je nezbytných, protože za 3-6 hodin není možné pozorovat efekt metabolického prekurzoru a asi ani antivirotika, takhle krátce se zkoumají látky přímo ovlivňující DNA
- cytotoxicitu po 32 dvou dnech skutečně netestovali, při krátkodobé inkubaci nepozorovali cytostatický efekt
- frekvence v daném testu nejde správně spočítat a není moc relevantní, protože jde o dlouhodobý efekt, navrhují metodu, jak to zkoumat
- experimenty rádi zopakují s finálním léčivem
Shrnují : "Using negative results to justify this risk as being unimportant is to create a blind spot for potential long term harm. Until a better understanding of treatment with molnupiravir is achieved, we would argue that its use should be limited to people with co-factor risks for COVID who are likely to receive the greatest benefit while being exposed to the unknown long term risks of exposure to this mutagen. "

Jméno autora této studie mi nic neříká, pracuje na vývoji antivirotik. Genotoxický efekt je běžný například u chemoterapeutik a u řady antivirotik; vždycky je potřeba zvážit pro a proti. I ti kritičtí autoři tvrdí, že takový lék má určitě využití pro neočkované rizikové skupiny, je ale s otazníkem, nakolik to bude možné používat jako lék první linie.

* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8411588/
** https://www.nature.com/articles/s41594-021-00657-8
*** https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33961695/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... iab362.pdf
†† https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl ... iab363.pdf

tl;dr
Merck vydal tiskovou zprávu, že jejich lék má až 50% účinnost proti hospitalizacím při Covidu ve třetí fázi klinických testů, což je impresivní a výrazně lepší než ostatní léky z podobné třídy. Budou jednat o schválení pro používání, ale čekám, že to bude chtít víc práce, už se párkrát stalo, že nějaká látka vypadala takhle dobře a v metaanalýzách nakonec pohořela. Těžko soudit, protože to zatím mají jenom jako záznam v databázi klinických testů a tiskovou zprávu. Někteří vědci mají pochyby o bezpečnosti této látky a jakkoli mi ty námitky osobně přijdou metodicky ne úplně fér, je možné, že tím to schvalování zpozdí a možná bude použití léku omezené jen na rizikové skupiny. Uvidíme.
... ano, chtěl jsem zničit svět. Ale ne takhle.
Staré zápisy z her, aktuálně: Tannhäuserova brána - Claudius II, Karak - Erbald.
Sosacek
Příspěvky: 25732
Registrován: 14. 7. 2004, 19:30

Re: Covid-19

Příspěvek od Sosacek »

Slusnej flejm :)

Pokud to chapu spravne, ten klinicky test Mercku prikazala / doporucila zkratit nejaka jina organizace, protoze to bylo tak jasny, ze bylo neeticky davat pulce placebo. To se udajne nedeje moc casto.
But nobody came.
Odpovědět

Zpět na „Realita a pseudorealita“

Kdo je online

Uživatelé prohlížející si toto fórum: Ahrefs [Bot], boubaque a 8 hostů